เรื่องราวของ มาสค์ไรเดอร์ไฟซ์ เดอะ มูฟวี่ : สงครามมนุษย์กลายพันธุ์ จะเล่าถึงโลกในอนาคตอันแสนไกล ที่ถูกปกครองโดยเหล่าอมนุษย์ที่เรียกตนเองว่า “ออเฟน๊อกซ์” พวกมันได้เข้ามาแทนที่สังคมมนุษย์ มีสังคม มีวิถีชีวิตแบบคนธรรมดา ภายใต้การควบคุมระบบเศรษฐกิจของ “บริษัท สมาร์ทเบรน” พวกออเฟน๊อกซ์ และสมาร์ทเบรน ได้ฆ่ามนุษย์จนเกือบหมดโลก จนเหลือเพียง 2,599 คน เท่านั้น มนุษย์ที่รวมตัวกันในชุมชนเสื่อมโทรมนอกเมืองหลวง ก็ได้ก่อตั้ง “กองกำลังกบฏต่อต้านออลเฟน๊อกซ์” ที่นำโดย “โซโนดะ มาริ” (แสดงโดย ยูเรีย ฮากะ) / “มิตสึฮาระ” (แสดงโดย ฮายามิ โมโคมิจิ) / “เคย์ทาโร่” (แสดงโดย มิโซโรกิ เคน) และ “คุซากะ มาซาโตะ” (แสดงโดย มุราคามิ โคเฮย์) หรือ “คาเมนไรเดอร์ ไคสะ” ผู้ที่สามารถใช้ “เข็มขัดไคสะ” ต่อสู้กับเหล่าออเฟน๊อกซ์ โดยหวังว่าจะช่วงชิงเอา “เข็มขัดศักดิ์สิทธิ์ ไซก้า และ ออร์ก้า” อุปกรณ์ที่จะให้กำเนิดไรเดอร์ที่แข็งแกร่งที่สุดของสมาร์ทเบรนมาใช้ในการตลบหลังพวกออเฟน๊อกซ์